药物性能与结构关系讨论——三（实例）

搁浅

本次分享的是最近本人刚接受的一篇文章——药物共晶和溶剂化物的设计：
Doi：10.1016/j.molstruc.2024.141109

结构分析:

奈玛特韦（PF）的体外结构分析揭示了一个独特的位点，称为N3H，已用红圈标记。该位点具有相对宽敞的位置，便于溶剂和共晶形成体进入。此外，其相邻位点连接到一个腈基和一个羰基，这两个基团都是强电子吸引基团，使N3H相对电子缺乏，易于形成氢键。N3H的氢键作用在体外抑制蛋白复制中发挥重要作用，其在体外的氢键作用影响共晶的形成。因此，研究针对PF的N3H位点进行了一系列研究。

研究方法：

研究中采用了多种方法来合成和表征PF的晶体形式：

• 单晶样品合成：通过溶解、过滤、结晶等步骤，分别合成了Form I、Solvate I、Solvate II、Cocrystal I和Cocrystal II。
• 单晶X射线衍射分析：使用Bruker Apex II CCD衍射仪进行SXRD分析，确定晶体结构。
• 热分析：使用TA TGA Q500分析仪进行TG分析，使用TA DSC Q2000量热仪进行DSC曲线记录。
• 光谱分析：使用IR-Tracer-100红外光谱仪进行FT-IR数据收集。
• DFT计算方法：使用B3LYP杂化泛函和6-311++G(d, p)基组进行几何优化和频率计算，分析分子振动模式，并使用DFT-D3模型计算增强计算精度。
  
  

实验结果

• 热分析：DSC曲线显示Form I、Solvate I-II和Cocrystal I-II均表现出吸热峰，表明溶剂分子的引入降低了晶体结构的热稳定性。TG分析结果表明，Solvate I-II各含有一分子MTBE和IBAC，而Cocrystal I-II在分解过程中表现出更高的热稳定性。
• 单晶分析：通过SXRD分析，确定了Form I、Solvate I-II和Cocrystal I-II的晶体结构，发现它们的晶体系统和空间群存在差异，但单位晶胞中主分子与溶剂或共晶形成体分子的化学计量比均为1:1。
• 氢键分析：Form I、Solvate I-II和Cocrystal I-II中均存在氢键，这些氢键在稳定晶体结构中起着关键作用。N3H位点与溶剂或共晶形成体的结合形成了氢键，影响了晶体的物理性质。如图2.
• FT-IR分析：通过FT-IR光谱分析，研究了N3H位点的氢键特性，发现与N3H相关的氢键长度与电子密度和轨道杂化有关。
• MEP和FMO研究：MEP分析显示N3H位点具有较高的正电位，表明其易于形成氢键。FMO分析揭示了Cocrystal I-II与Form I和Solvate I-II在电荷转移方面的显著差异。
• IRI研究：通过IRI方法，可视化了分子间相互作用的类型、位置和相对强度，发现溶剂化物和共晶中的弱相互作用主要由范德华力主导。
• EDA-FF研究：通过EDA-FF方法，定量分析了溶剂化物和共晶中的弱相互作用，发现氢键在溶剂化物中对整个系统是排斥的，而在共晶中是吸引的。
  

关键结论

• Form I和Solvate I：在pH 1.2和6.8的缓冲溶液中溶解度较低。
• Solvate II和Cocrystal I-II：显著提高了溶解度，尤其是Cocrystal I-II。
• 内在溶解速率（IDR）：Cocrystal I-II的溶解速率显著高于Form I和Solvate I-II。
• 分子间相互作用：
• 溶剂化物：氢键主要由范德华力主导，对整个系统是排斥的。
• 共晶：氢键对整个系统是吸引的，且具有更强的电荷转移特性。
• 共晶的优势：相比溶剂化物，共晶在热稳定性和溶解度方面表现出更好的特性。
• 理论计算：揭示了共晶优势与范德华力之间的相关性，为PF共晶的开发提供了理论基础。