把“铵盐”变成“卤代烃”——世界首例Ni催化C–N键断裂Stille偶联诞生记

搁浅

把“铵盐”变成“卤代烃”——世界首例Ni催化C–N键断裂Stille偶联诞生记

1978年，Stille反应问世，Ar-X + ArSnR₃ → Ar-Ar 成为构建联芳骨架的“黄金标准”。近40年后，东京大学/RIKEN 王冬艳、王超、内山真人小组在《Nature Communications》投下一枚“震撼弹”：首次用廉价Ni催化剂，把惰性的C–N键直接当作“假卤素”，完成了芳基三甲基铵盐与芳基锡烷的Stille交叉偶联。这意味着，随处可见的芳胺——药物、染料、防晒剂里的“二甲氨基”——可以一步变身联芳，无需预卤化，也无需贵金属Pd。
一、灵感：把“NR₃⁺”当成“X⁻”
季铵盐（Ar-NMe₃⁺）已陆续在Suzuki、Negishi、Kumada等反应中证明可替代芳基卤，但Stille体系始终空缺。原因有二：

• 锡烷对Pd毒性强，Ni催化Stille本身例子就极少；
• C–N键键能高，Ni(0)如何“咬断”这根键？
  

作者逆向思考：既然NMe₃⁺是极佳离去基团，为何不能让它在Ni(0)上发生“氧化加成”？于是设计“Ni(cod)₂ / 1,3-二环己基咪唑啉（ICy）/ CsF”三元体系，向经典Stille模板中嵌入C–N键断裂步骤。
二、条件：一勺Ni(cod)₂，一把CsF
优化后标准条件极简单：

• 10 mol % Ni(cod)₂
• 20 mol % ICy·HBF₄（现场释放N-杂环卡宾）
• 3.0 eq CsF（既做碱，又提供F⁻协助转金属）
• 1,4-二氧六环，80 °C，空气不敏感
  

对芳基三甲基铵三氟甲磺酸盐的底物普查显示：

• 甲基、甲氧基等给电子基稍慢（40–60%），但照样转化；
• 氟、酯、酮、腈、砜、硅醚等敏感基团兼容，最高95%收率；
• 联苯、萘、噻吩、咔唑等π-体系高效偶联；
• 邻位大位阻仅略降收率（35%），显示良好立体容忍度。
  

更令人惊喜的是，苄基三甲基铵盐也能顺利给出C(sp³)–C(sp²)偶联产物，把“烷基胺”纳入Stille版图。
三、应用：三步造“对三联苯”，防晒剂Late-stage修饰

• 串联策略：先偶联得3he，再用MeOTf“回收”铵盐，二次偶联即可得对三联苯（3oa），全程无需卤素。
• 导向基策略：NMe₂先导向硼化、后铵盐化、再Stille，实现“邻位→对位”精确布置，一条线合成3ma。
• Late-stage功能化：防晒剂Padimate A的二甲氨基选择性苯基化，酯基完好无损，展示药物分子后期修饰潜力。
  

四、机理：Ni(0)/Ni(II)循环，F⁻是“隐形推手”
作者通过化学计量反应 + X-射线单晶衍射 + DFT（B3LYP-M06）“三箭齐发”，首次描绘C–N键断裂Stille全景：

• 预络合：Ni(ICy)₂与[ArNMe₃]⁺F⁻生成π-复合物CP0（ΔG = –3 kcal mol⁻¹）。
• 迁移：Ni(0)滑向C–N键邻位，形成CP1，只需10.2 kcal mol⁻¹。
• 断裂：通过类似SNAr的过渡态TS1（ΔG‡ = 2.0 kcal mol⁻¹），NMe₃被“踢出”，得到cis-Ni(ICy)₂ArF（CP2-1，放热45.5 kcal mol⁻¹）。
• 转金属：PhSnMe³靠近，F⁻同时与Sn配位，形成“推-拉”过渡态TS2，仅需4.1 kcal mol⁻¹即完成Ph转移，生成Ni(II)双芳基中间体。
• 还原消除：TS3（2.3 kcal mol⁻¹）释放联芳产物，Ni(0)催化剂再生。
  

关键发现：

• 若无F⁻，转金属需翻越19.5 kcal mol⁻¹高能垒，且生成不稳定OTf配合物；F⁻既是Lewis碱（活化Sn），又是配位“润滑剂”（稳定Ni）。
• 晶体捕获的trans-Ni(ICy)₂ArF是“死胡同”，只有在过量锡烷存在下才能绕过，解释了为何需1:1.1底物比例。
  

五、意义：把胺变成“卤素”，把Ni变成“Pd”

• 成本：Ni(cod)₂价格仅为Pd(OAc)₂的1/10，ICy配体可公斤级购置。
• 绿色：无需预卤化，避免卤化废物；空气不敏感，操作简便。
• 通用：芳胺、苄胺、杂环胺均可“铵盐化”后偶联，为C–N键活化补上最后一块“Stille拼图”。
• 启发：F⁻辅助转金属概念可迁移至其他“非传统亲电体”（磺酸酯、磷酸酯等），拓宽Ni催化疆域。
  

结语
当“胺”遇见“锡”，在Ni与F⁻的撮合下，惰性C–N键被温柔地折断，再优雅地重组为新的C–C键。这项研究不仅填补了Stille反应40年的空白，更把“胺基”这一合成中最常见的官能团升级为“假卤素”，为药物后期修饰、材料寡聚、天然产物全合成提供了一条低成本、高兼容、可持续的新通道。正如作者所言：“If the C–N bond could talk, it would tell us how much chemistry remains to be discovered.” 而这一次，它终于开口，说出了“Stille”的名字。