酰胺“一石二鸟”：C–H 活化串联构筑 C–C/C–N 键的化学新范式

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酰胺“一石二鸟”：C–H 活化串联构筑 C–C/C–N 键的化学新范式

传统有机合成里，想要把惰性的 C–H 键变成有价值的 C–C 或 C–N 键，往往需要先预官能团化：卤代、硼化、锡化……步骤冗长、废物多、效率低。近十年，过渡金属催化的 C–H 活化像一把“分子手术刀”，让化学家们可以直接“就地取材”。而在众多导向基团中，酰胺显得格外特殊——它既是定位的“导航仪”，又可变身为产物中的氮原子“捐赠者”，真正实现“一石两鸟”的串联过程。Zhu、Wang 与 Falck 三位学者在 2012 年发表的这篇 Focus Review，系统梳理了 2010–2012 年间这一方向的爆发式进展，为我们描绘了一幅高效、绿色、模块化的含氮杂环合成新蓝图。
一、从“单功能”到“双功能”：酰胺的角色升级
酰胺的氧原子与氮原子都能与金属配位，从而将催化剂精准地带到邻位 C–H 键；更妙的是，N 上的取代基（Ts、Tf、OPiv、OMe 等）在氧化条件下可离去或重排，为后续的 C–N 键生成提供“现成的”氮源。相比于传统偶联“先建 C–C、再插 N”的分步策略，这种“导向-环化-脱除”一体化流程显著提高了原子经济性和步骤经济性。
二、四大赛道：和谁都能“环”
文章将海量案例归纳为四条主线：
烯烃赛道：
1998 年 Miura 首次用 Pd/Cu 催化 N-芳磺酰胺与丙烯酸酯的氧化环化；随后 Youn 以 K₂S₂O₈ 为氧化剂实现室温版本；Li/Deng 把底物拓展到 peri-萘磺酰胺；Zhu/Falck 用 O₂ 作唯一氧化剂，让非共轭烯烃也能参与，提出“C–H 烯基化/氮-Michael”或“C–H 烯基化/Wacker 型胺化”双路径；Glorius 则以 N-烷氧基苯甲酰胺为“自氧化”导向基，无需外加氧化剂，即可六元内酯化。
炔烃赛道：
Fagnou 的 Rh(III) 催化 N-乙酰苯胺与二芳基炔首次实现“氧化吲哚合成”，随后扩展到烯酰胺→吡咯、N-甲氧基苯甲酰胺→异喹啉酮；Ackermann 用廉价 Ru(II) 催化剂在水相中完成同样转化；Chatani 甚至把 Ni(0) 引入该领域，证明非贵金属亦可驾驭 C–H/炔烃环化。
CO/异腈赛道：
CO 作为 C1 合成子，在 Ru 或 Rh 催化下与苯甲酰胺发生双重 C–H 活化，生成邻苯二甲酰亚胺；Yu 则把 Pd 催化用于 β-Csp³–H 羰基化，合成琥珀酰亚胺。异腈方面，Zhu 报道 N-苯甲酰磺酰胺与异腈的 [Rh] 催化环化，可高立体选择性得到亚胺异喹啉酮，为“无 CO”羰基化提供替代方案。
芳烃赛道：
Wang 用 Pd(II)/Ag₂O 体系让 N-甲氧基苯甲酰胺与碘代芳烃“四键断裂、两键生成”，一步得到菲啶酮；Cheng 进一步发展到室温下的脱氢交叉偶联，直接用富电子芳烃作伴侣。最“炫酷”的例子来自富勒烯化学：Zhu/Wang 和 Chuang/Wang 两组几乎同时报道 C₆₀ 与苯胺或苯甲酰胺的 C–H 活化环化，首次把“足球状”分子纳入了 C–H 活化版图，得到 fullero-吲哚啉和 fullero-异喹啉酮。
三、机理共性：一条“金属环”走到底
尽管金属、氧化剂、底物千变万化，大多数反应都遵循以下循环：
酰胺导向的 C–H 金属化生成五元环金属中间体；
不饱和组分（烯、炔、CO、异腈）插入 M–C 键；
分子内 N-亲核或还原消除，构筑新的 C–C/C–N 键并释放产物；
外部氧化剂（Cu(II)、Ag(I)、O₂、BQ 或 N–O 键自身）将低价金属重新氧化，完成催化循环。
四、尚未翻越的三座大山
温和 Csp³–H 活化：虽然 Yu、Glorius 已报道 β-甲基或烯丙位 C–H 的成功案例，但普遍需要 120 °C 以上或强酸性添加剂，室温、水相、底物普适仍待突破。
对映选择性：目前仅少数例子实现手性诱导，且 ee 值不高；开发新手性配体、弱配位导向基以及不对称氧化体系是下一步焦点。
工业化落地：克级规模报道寥寥，连续流、固定化催化剂、无贵金属工艺尚未系统评估；与制药企业合作开展工艺验证将是“最后一公里”。
五、展望
酰胺导向的 C–H 活化串联策略，把“惰性键活化”“杂环构筑”“导向基自牺牲”三大概念整合进一个烧瓶，为药物、农药、光电材料的快速合成提供了极简路线。随着光氧化还原、电化学、机械化学等新能量输入方式的加入，以及 AI 辅助催化剂/配体筛选，我们有理由相信：这一“一石两鸟”的化学范式，将在未来十年飞出实验室，真正落地到生产线上，把更多高附加值氮杂环分子送进市场，也让“步骤最短、废物最少”的绿色合成愿景成为日常。