“无人”实验室跑出最高产率——辉瑞自研AI平台把奈玛特韦连续结晶收率推向97%

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“无人”实验室跑出最高产率——辉瑞自研AI平台把奈玛特韦连续结晶收率推向97%（10.1039/D4RE00272E）

当全球还在争抢Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）供应时，辉瑞内部已经把目光投向“下一代制造”：让算法替人类找最佳结晶条件。2024年6月，《Reaction Chemistry & Engineering》发表的封面论文披露了这套“黑灯工厂”级方案：一套全自动化连续结晶平台+自优化算法，仅用54小时、14轮实验就把奈玛特韦API的结晶收率从90%级推到97.1%，且全程几乎无需人工值守。

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一、背景：为什么盯上“连续结晶”？

• 传统痛点：奈玛特韦为低溶解度小分子，批次结晶存在粒度分布宽、收率低（~85%）、批间差异大、放大周期长。
• 连续化**：三釜串联MSMPR（Mixed-Suspension-Mixed-Product-Removal）可把反应-结晶-分离“串”成一条线，占地小、能耗低、易封闭，是口服固体制剂“端到端连续制造”的关键瓶颈。
• 智能化需求：连续工艺变量多（温度、停留时间、超声功率、反溶剂比），传统“一次一变”(OFAT)需数百升物料、数周时间，且难保证找到“真最优”。
  

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二、平台长什么样？

• 硬件“三件套”
  300 mL夹套玻璃MSMPR×3，真空转料，全程在封闭管路内完成；
  每釜标配：
  – ReactIR™（实时浓度）
  – FBRM®（颗粒数/弦长）
  – Blaze™成像探头（晶体形貌拍照+AI图像识别）
  – 20 kHz流动超声池（在线成核/二次成核控制）。
• 软件“大脑”
  自研LabVIEW™主控+MATLAB® MINLP（混合整数非线性规划）算法：
  – D-optimal设计：用最少实验点刻画响应面；
  – G-optimal迭代：在预测最优处主动加实验，把模型不确定度压到最低；
  – 闭环执行：温度、泵速、超声功率全部PID自动调节，PAT数据→OPC UA→云端SDC→电子实验记录(ELN)。
  

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三、实验怎么跑？

• 变量空间：温度30–65 ℃、停留时间15–60 min、超声功率15–45 W（表1）。
• 物料用量：每轮仅消耗<150 g粗API，约为传统DoE的1/10。
• 时间节拍：单釜约5倍停留即视为稳态，全程54 h完成14轮（含13轮D-optimal+1轮G-optimal）。
• 目标函数：最大化MSMPR-3出口收率（HPLC离线测定）。
  

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四、结果：算法比人类更会“找最优”

• 收率曲线
  D-optimal阶段最高94.6%；G-optimal在第14轮把温度锁定在47 ℃、停留60 min、超声45 W，收率97.1%，与模型预测值97.4±1.7%几乎重合。
• 模型质量
  二次响应面R²=0.955，Adj-R²=0.867，表明温度与停留时间对收率呈显著非线性，而超声功率主要影响成核速率，间接提升收率。
• 颗粒证据
  Blaze™成像显示，最优条件晶体长径比均匀、平均弦长110 μm，FBRM®总颗粒数在第五倍停留后趋于恒定，验证“5×停留=稳态”假设成立。
  

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五、行业意义：连续制造进入“自驱”时代

• 物料-时间双省：相较传统批次工艺，原料消耗↓>70%，开发周期由数周缩至周末。
• 人-机角色重分：科学家只做“补料+采样”，算法完成变量寻优，单项目可节省>200人时。
• 监管可预见：FDA《新兴技术指南》已将“实时放行(RTRT)”与“模型驱动控制”列为认可路径；本研究PAT数据完整、模型验证充分，为将来提交连续制造ANDA/PAS提供模板。
• 扩展性：平台已预留接口，可一键切换高剪切湿磨(HSWM)、喷射成核等不同成核模块，用于其他高活性、低溶解度API的快速开发。
  

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六、下一步：把“最优”搬上产线
辉瑞团队已在计划中试放大（1 L×3 MSMPR）与实时放行策略（ReactIR定量模型替代离线HPLC）。一旦成功，奈玛特韦API年产百吨级连续线有望把收率锁定在>96%，单公斤成本再降高个位数百分比，为Paxlovid全球保供与下一代口服抗病毒管线奠定“智造”底座。
结语
当AI学会“结晶”，药物开发的三板斧——试错、加班、放大——正在被算法、传感器与云端数据取代。奈玛特韦97%收率的背后，是制药工业向“自优化、自诊断、自放行”迈出的关键一步；未来，或许只需输入分子结构，工厂就能自己把“晶体”长成我们想要的样子。

DJ_Tokyo

无人实验室多好，排除人的因素，提高复现率，人也不用受各种化学品的伤害

搁浅

DJ_Tokyo 发表于 2026-1-11 14:21
无人实验室多好，排除人的因素，提高复现率，人也不用受各种化学品的伤害 ...

现在上海张江好多实验室，都在弄呢