山楂酸衍生物：天然产物中的多面手，开启药物研发新篇章

搁浅

山楂酸衍生物：天然产物中的多面手，开启药物研发新篇章（DOI: 10.1002/cbdv.202301327）

山楂酸（Maslinic acid, MA），一种广泛存在于橄榄、山楂、石榴等天然植物中的五环三萜酸，近年来在药物研发领域备受瞩目。最新发表于《Chemistry & Biodiversity》的综述文章系统梳理了山楂酸及其衍生物在结构修饰、生物活性及构效关系方面的研究进展，为这一天然产物的深度开发提供了重要参考。
天然来源与合成策略并重，破解资源瓶颈山楂酸的主要来源包括天然植物提取和半合成制备。研究表明，橄榄渣油中山楂酸含量可高达1485 mg/kg，是极具经济价值的提取来源。此外，以齐墩果酸为起始原料的半合成路线总收率可达60.8%，为大规模制备提供了可行路径。
多靶点抗肿瘤活性，覆盖多种癌症类型山楂酸在抗肿瘤领域表现出广谱活性，涉及结直肠癌、胰腺癌、肺癌、白血病、前列腺癌、膀胱癌等。其作用机制多样，包括：

• 激活线粒体凋亡通路（如Bax、Caspase-3）
• 抑制NF-κB、STAT3、HIF-1α等信号通路
• 诱导细胞周期阻滞（G0/G1或S期）
• 增强化疗药物敏感性（如与吉西他滨联用）
  

结构修饰显著提升活性与选择性研究人员通过对山楂酸的羧基、羟基等位点进行酯化、酰胺化、PEG化、杂环引入等修饰，获得了一系列活性显著提升的衍生物。例如：

• 化合物5对A2780卵巢癌细胞的IC₅₀达3.6 μM，活性较山楂酸提升5倍
• 化合物48对HT29结直肠癌细胞的IC₅₀为1.37 μM，表现出极强的抗增殖能力
• 化合物56（罗丹明B衍生物）对A2780细胞的IC₅₀低至0.007 μM，且对正常细胞毒性较低
  

抗炎、抗菌、抗病毒、降糖等多领域拓展除抗肿瘤外，山楂酸衍生物在以下领域也展现出良好前景：

• 抗炎活性：通过抑制NF-κB、COX-2、iNOS等通路，显著降低TNF-α、IL-6等炎症因子表达
• 抗菌活性：对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等革兰氏阳性/阴性菌的MIC值低至0.9 μg/mL，优于硫酸卡那霉素
• 抗病毒活性：部分衍生物对SARS-CoV-2、MERS-CoV、HIV-1等病毒表现出良好抑制活性，IC₅₀低至0.8 μM
• 降糖作用：通过抑制糖原磷酸化酶（GPa）和α-葡萄糖苷酶，增强胰岛素信号通路，改善糖代谢紊乱
  

未来展望：从实验室走向临床尽管山楂酸及其衍生物在体外和动物模型中表现出良好活性，但仍需解决以下问题：

• 水溶性差：通过PEG化、糖基化等手段提升成药性
• 系统毒性评估：加强非癌细胞选择性研究，确保安全性
• 体内药效验证：推进药代动力学与毒理学研究，推动临床转化
  

结语
山楂酸作为一种结构可塑性强的天然三萜酸，其衍生物在抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等多个治疗领域展现出巨大潜力。随着结构优化与作用机制研究的深入，山楂酸有望成为新一代多靶点药物的先导化合物，为重大疾病治疗提供新的解决方案。