固相合成：让树状大分子走出实验室的关键一步

搁浅

固相合成：让树状大分子走出实验室的关键一步（DOI: 10.1016/j.mtchem.2022.101285）

树状大分子（dendrimer）被誉为“人造蛋白”，拥有纳米级精确尺寸、球形对称结构和表面高密度官能团，在药物递送、基因治疗、抗病毒、催化等领域被寄予厚望。然而，这颗“分子宝石”却始终难以规模化落地——传统液相合成步骤繁琐、副反应多、缺陷一代代累积，高世代产品几乎无法纯化。2022 年底，法国国家科学研究中心黄雅婷、高长龙团队在《Materials Today Chemistry》发表综述，系统梳理了一条被寄予厚望的新路径：固相树状大分子合成（SPDS）。该技术把 Merrifield 发明的多肽固相合成理念移植到树枝状分子世界，有望一次性解决“纯度+产量+结构缺陷”三大痛点。
一、液相合成：越往上长越“歪”
无论是发散法（核心→外周）还是收敛法（外周→核心），液相树状大分子合成都需 n 轮缩合-纯化循环。随世代升高，分子体积膨胀、末端位阻激增，导致：

• 不完全反应，产生“缺胳膊”的缺陷结构；
• 副产物与目标物分子量、极性极度相似，色谱难以分离；
• 纯化损失呈指数上升，G7 以上产率常低于 10 %。
  

二、固相合成：把“洗瓶子”变成“过滤”
SPDS 的核心逻辑很简单：把生长中的树状分子“拴”在树脂微球上，每次反应用过量的试剂/单体强制反应完全，杂质只需“抽滤-洗涤”即可去除，最后一次性切割得到产物。优势一目了然：

• 过量试剂推动反应完全，缺陷率大幅下降；
• 无需柱层析，每步节省数小时至数天；
• 易于自动化，可直接移植多肽合成仪，实现“按键长树”。
  

三、树脂与连接臂：决定能长多大的“土壤”
文章总结了 SPDS 二十余年探索出的“最佳实践”：

• 树脂：PEG-PS（TentaGel®）兼具溶胀性与化学稳定性，长柔性 PEG 链可把反应位点“伸出”骨架，避免高位阻；
• 连接臂：Rink-amide、Wang 等酸敏感非整体式 linker 最常用，兼顾稳定性与切断效率；
• 载量：高世代需“低密度种植”，把初始位点从 0.8 mmol g⁻¹ 降到 0.1 mmol g⁻¹，可减少相邻分子碰撞造成的“畸形”。
  

四、化学：把每一步都做成“定量反应”

• 肽类树状分子：采用 Fmoc-Lys(Fmoc)-OH 双保护赖氨酸，一轮脱保护-偶合即可实现 G→G+1，已自动化合成到 G7；
• PAMAM：传统 Michael-酰胺化易环化、 retro-Michael，作者团队改用“逆 PAMAM”策略，以酰胺键构筑骨架，一周拿到 G5，产率 93 %；
• 糖树状分子：用“硫醇-烯”或 CuAAC 点击反应把糖簇固定到固相赖氨酸骨架，库式合成抗大肠杆菌 FimH 的拮抗剂；
• 核酸树状分子：在 CPG 玻璃珠上反向 5'→3' 延伸，分支点插入双亚磷酰胺单体，实现发散式生长，可用于 mRNA 剪接调控；
• 聚脲、聚酯、聚醚/聚硫醚、三嗪树状分子：均已在固相上完成概念验证，并用于手性固定相、MRI 纳米探针、可回收催化剂等场景。
  

五、挑战与展望
作者指出，SPDS 目前仍面临三大瓶颈：

• 表征难：树脂上无法常规做 NMR、MS，只能“切下来再看”，易错过中间步缺陷；
• 代数上限：树脂空间与位阻限制，目前最高 G7，而液相已报道 G10-G13；
• 规模限制：实验室仍以 0.1 mmol 级、百毫克级为主，距离公斤级工业放大尚有距离。
  

未来，在线固体核磁、原位红外、拉曼等无损检测，以及光控链接臂、可溶胀性微球新材料的引入，有望把 SPDS 推向更高世代、更大规模。结合流动合成与人工智能优化，树状大分子或能像多肽、寡核苷酸一样，实现“一键合成-即得药品”的工业化愿景。

结语
树状大分子的“临床梦”被合成瓶颈卡了四十年。固相合成提供了最接近“标准化”的突破口——让每一步反应像拼乐高一样定量、可重复、易放大。随着技术与表征手段的迭代，这场“固相革命”或许真正把树状大分子从学术橱窗带向病床与工厂，释放其“人造蛋白”的全部潜能。