基于电子衍射测定原子部分电荷

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iSFAC（离子散射因子建模）方法：
        iSFAC是一种实验性的、基于三维电子衍射（3D ED / MicroED） 来精确测定晶体材料中每个原子部分电荷（partial charges） 的新方法。该方法解决了化学中长期存在的一个难题：原子部分电荷是一个关键但缺乏明确定义和通用实验测量方法的概念。

一、 核心原理
        方法的成功基于一个关键物理事实：电子是带电荷的粒子，其衍射过程对晶体中的静电势（Coulomb potential）高度敏感。这与X射线衍射主要对电子密度敏感形成对比。
1.        传统晶体学精修的局限：
        在常规的晶体结构精修（无论是X射线还是电子衍射）中，每个原子的散射因子（scattering factor） 是预先根据其元素类型设定好的固定值（例如，所有碳原子都用同一个中性碳原子的散射曲线），并通常不被精修。
精修的参数通常是原子的坐标（x, y, z）和原子位移参数（ADP，描述热振动）。

2. iSFAC的创新：
        iSFAC为精修引入了第10个参数：一个用于描述原子散射因子离子化程度的自由变量（v_j）。具体而言，iSFAC将每个非氢原子的散射因子 f_j(s)建模为其中性原子散射因子 f_j^neutral(s)和其离子形式散射因子 f_j^ionic(s)的线性组合：
f_j(s) = v_j * f_j^ionic(s) + (1 - v_j) * f_j^neutral(s)
        参数 v_j（取值在0到1之间）在精修过程中与其它9个参数一起被优化，以最好地拟合实验观测到的衍射强度数据。
        原子的部分电荷 δq_j则由公式 δq_j = v_j * ΔZ 直接计算得出，其中 ΔZ是所选离子相对于中性原子的电荷变化（例如，对于 C⁻，ΔZ = -1；对于 Si⁴⁺，ΔZ = +4）。

3. 氢原子的特殊处理：
        研究发现，氢原子不能采用同样的线性组合模型，否则精修不稳定。
        iSFAC方法中，所有氢原子直接使用 H⁺的离子散射因子进行精修。这导致了化学上合理的正部分电荷结果，并且允许氢原子的坐标和ADP像重原子一样被自由精修，而不再依赖于几何约束，从而揭示了更精确的结构细节（如氢键构型）。

4. 理论基础：
        离子散射因子的计算基于Mott-Bethe公式，该公式将电子散射因子与原子序数（Z）和X射线散射因子联系起来。文献中采用的公式版本使其能够为任何电荷状态（甚至是像C⁺或C⁻这样不常见的状态）生成合理的散射曲线。

二、 工作流程与优势
1. 工作流程：
样品制备：获得待测化合物的小微晶。
数据收集：在透射电子显微镜（TEM）上收集高质量的三维电子衍射数据。
结构解析：先用常规方法解析晶体结构。
iSFAC精修：在常规精修的基础上，使用支持iSFAC的软件（如修改后的SHELXL）引入额外的自由变量来精修每个原子的 v_j值。
电荷计算：根据精修得到的 v_j值，直接计算每个原子的部分电荷 δq_j。

2. 主要优势：
实验性与普适性：提供了第一种通用的实验方法来测量任何可结晶化合物中的原子部分电荷，不再依赖于理论计算。
高精度与绝对标度：结果是在绝对标度上的值（单位是元电荷e），并且与多种基于电子密度的量子化学计算方法（如ADCH, CM5, NPA）高度相关（Pearson相关系数 ≥ 0.8）。
环境敏感性：能够捕捉真实化学环境（如晶体堆积、氢键网络）对电荷分布的影响。同一分子在不同晶型（polymorph）中可能表现出不同的部分电荷。
无需极高分辨率：该方法不需要异常高分辨率（<0.8 Å）或极高品质的数据，在常规原子分辨率（约1.0 Å）数据上即可成功应用。
改善模型拟合：引入iSFAC后，通常能显著降低精修因子（如R1值），表明结构模型对实验数据的拟合度更好。
集成于现有流程：可以相对无缝地集成到标准的电子晶体学工作流程中，无需高度专业化的软件或设备。

三、 应用展示
        文献通过多种化合物证明了iSFAC的广泛应用性：
1. 有机分子：
        抗生素环丙沙星（Ciprofloxacin）：成功区分了羧酸（-COOH）基团和羧酸盐（-COO⁻）基团中碳原子电荷的差异（C¹⁸为正电荷，而氨基酸中的羧酸盐碳为负电荷）。
        氨基酸（酪氨酸Tyrosine和组氨酸Histidine）：精确测量了两性离子形式中胺基（-NH₃⁺）和羧酸根（-COO⁻）的电荷分布，并揭示了氢键环境对氧原子电荷的细微影响。

2. 无机材料：
        沸石ZSM-5：成功测定了其硅铝骨架中T位点（Si, Al）和氧原子的部分电荷，结果与化学预期一致（T位点正电，氧原子负电）。

四、 与X射线衍射的对比
        文献明确指出，iSFAC方法依赖于电子衍射。当尝试将同样的方法应用于即使是质量极高的X射线衍射数据时，精修无法收敛，得到的结果（如质子带负电）在化学上完全不合理。这凸显了电子对静电势的内在敏感性是该方法成功的关键。

五、 shelxl中实际操作
        使用SFAC a1 b1 a2 b2 a3 b3 a4 b4 c df' df" mu r wt参数自定义原子与离子的散射因子，散射因子可查国际晶体学表，或http://lampx.tugraz.at/~hadley/s ... ors/formfactors.php 然后精修占据数。


六、 结论
        iSFAC建模是一种突破性的方法，它将电子衍射从一个主要提供原子位置和连接信息的工具，提升为一个能够直接绘制晶体中电荷分布图的强大探针。它为化学、材料科学和生物学领域提供了一个强大的新工具，用于在原子尺度上理解和预测分子的相互作用、反应性和功能性质。

参考：
Mahmoudi, S., Gruene, T., Schröder, C. et al. Experimental determination of partial charges with electron diffraction. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09405-0