“不让它结晶”——Tenapanor 盐酸盐水合物非晶态稳定机制解析

搁浅

“不让它结晶”——Tenapanor 盐酸盐水合物非晶态稳定机制解析（DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01047）

一款治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）与终末期肾病高磷血症的在研药物 Tenapanor，因其分子量巨大、柔性链段多，极易“一结晶就溶解度暴跌”。AstraZeneca 与瑞士、英国、法国多家机构联合完成的一项研究，首次用“X 射线衍射 + 固体核磁 + 晶体结构预测”三板斧，把“为什么它的二盐酸盐宁愿留在非晶态”这一难题拆解到原子级，结果发表在《Molecular Pharmaceutics》。以下用通俗语言，把论文故事重新讲一遍。
一、主角登场：Tenapanor 的“两条命”

• ANHY——不含水的游离态晶体，像折叠整齐的瑞士**，两片含氯的四氢异喹啉“刀片”对称展开，中间由脲基拼接成螺旋带。
• 2HCl——二盐酸盐晶体，本应是“带电荷版本”的 ANHY，却像被掰弯的镊子：其中一把“刀片”翻转 180°，甲基从“平贴”变成“翘起”。
• a-2HCl——同一化学组成的非晶态粉末，没有长程秩序，却拥有高 2～3 个数量级的溶解度，是制剂部门最想留住的“高能态”。
  

二、关键线索：一把椅子的“翻跟头”
四氢异喹啉环是六元椅式构象，氮原子上连着甲基。晶体学发现：

• ANHY 里，甲基几乎 100 % 处于“平贴”船板（equatorial）；
• 2HCl 里，甲基却必须“翘起”（axial）。
  DFT 计算给出翻椅子的能量壁垒仅 7–8 kcal·mol⁻¹，室温下每秒可翻 10⁷ 次——相当于在溶液里“正反两面”快速闪现。于是，当你往溶液里滴加盐酸，质子会随机抓住任意一瞬的构象，把“平贴”和“翘起”同时锁定成两种互为镜像的盐（S,S 与 R,R）。其中，R,R 含量极少，却是唯一能长成 2HCl 晶体的“稀有物种”。
  

三、实验验证：把“稀有物种”抓出来

• 同步辐射粉末衍射（PXRD）
  在 100 K 用 1.03 Å 波长收数据，指标化为单斜 P2₁ 空间群，33 个可旋转二面角 + 2 个氯离子，用模拟退火跑 2400 次，最终 Rwp=4.67 %，拿到 2HCl 晶体结构。
• 固体核磁（SSNMR）
  
  • 15N 谱：ANHY 出现 6 组峰，2HCl 出现 6 组峰但化学位移整体向低场移动 40–50 ppm，直接证明氮被质子化。
  • 13C 谱：甲基区从 ANHY 的 47 ppm 移到 2HCl 的 37 ppm，与计算值吻合，佐证“翘起”构象。
    
• 晶体结构预测（CSP）
  对 6 种不同立体化学/环构象组合各生成 50 套晶体，用 DFT-D 重排能量，发现实验观测到的 R,R-axial 构象并非热力学最稳，却能排进前 8，说明只要动力学路径被“喂饱”，它就能突围成核。
  

四、核心结论：把 pH 摁在 2 以下，就能“冻”住非晶
论文给出一张 pH-溶解度相图：

• pH < 2 时，所有环构象被质子化，生成混合非晶盐；
• pH 升至 3–4（接近 ANHY pKa 3.7），游离碱与盐共存，溶液里出现“稀有”R,R 构象，随即结晶成 2HCl，溶解度骤降两个数量级。
  因此，只要在喷雾干燥或沉淀阶段把体系 pH 死死压在 2 以下，就能让“稀有物种”来不及现身，非晶态 a-2HCl 便可稳定收率地留下来。
  

五、产业启示

• “翻椅子”能垒 < 10 kcal·mol⁻¹ 的柔性环体系，都值得警惕“稀构象结晶”陷阱。
• 早筛 pKa 与 pH 窗口，用原位 PXRD+SSNMR 跟踪“构象—晶型—溶解度”**，可一次性锁定工艺参数。
• 对超大分子药物，DNP-SSNMR 是“低剂量、高信息”的必备工具；若系统兼容，可将实验时间从周缩短到天。
  

结语
Tenapanor 的故事告诉我们：有时“不让它结晶”比“让它结晶”更难，也更值钱。只要把溶液里的“椅子翻转”看明白，再用 pH 这把总开关把稀有构象“关进抽屉”，就能把高能非晶态稳稳收入囊中，为患者带来更快释放、更高暴露的临床获益。