Pitolisant 盐酸盐的多晶型“拼图”：如何把计算、类比与混合晶体做成一张完整版图

搁浅

Pitolisant 盐酸盐的多晶型“拼图”：如何把计算、类比与混合晶体做成一张完整版图——一篇写给 narcolepsy 药物开发者的晶体工程笔记（10.1021/acs.cgd.3c01245）

一、背景：年销售额 4.4 亿美元的小分子，为何仍怕“变脸”？
2019 年获批的 Wakix®（pitolisant HCl）是首个治疗嗜睡症的非管制类 H₃ 受体拮抗/反向激动剂，2022 年销售额已突破 4.4 亿美元。然而上市仅四年，其专利中只提到“一种单斜 P2₁ 晶型”，结构细节与多晶型风险均处于“黑箱”状态。对仿制药商和制剂部门而言，这意味着 ritonavir 式“消失的多晶型”隐患随时可能引爆。
二、1000 次结晶实验的“零收获”
蒙特利尔—苏州—南安普顿联合团队先用传统“15 溶剂+变速冷却+高分子模板”组合，完成约 1000 口结晶板，结果只得到与专利类似的 P2₁ 薄片——Form I。单晶解析发现：

• 晶格为部分水合（水占位 0.53–0.62），且存在 A/B 两种构象的无序叠加；
• 水分子通过 O–H···Cl 与 O–H···O 氢键“钉”住离子区，而疏水尾则形成平行堆叠；
• 沿 c 轴方向（分子伸展方向）生长最慢，导致宏观薄片形貌。
  一句话：Form I 是“动力学俘虏”——长得快、但未必最稳定。
  

三、三把钥匙打开“隐藏多晶型”大门

• 熔融-再结晶：
  将 Form I 加热至 125 °C（Tm≈119 °C）完全熔融，再以 ≤10 °C min⁻¹ 冷却，VT-PXRD 捕捉到 75 °C 先析出 Form II，70 °C 转为 Form III，45 °C 最终回到 Form I。DSC 显示两段放热，证实均为亚稳→稳定固-固转化。
• 结构类似物“四重奏”：
  把苯环对位 Cl 依次换成 Me、F、Br，得到 3 个盐酸盐。单晶显示：
  – Me 与 Br 类似物仍保持 P2₁ 结构，可与原药形成同构混晶；
  – F 类似物则“另立门户”为 P2₁/c 无水结构，且无序消失。
  这种“同系异构”现象为后续混合晶体与稳定性调控提供抓手。
• 混合晶体“寿命开关”：
  向 pitolisant HCl 熔体中掺 15 % F-类似物盐酸盐，Form III→I 的转化被延迟数小时，首次实现亚稳型“可搬离、可表征”。FTIR/Raman 证实掺杂物进入晶格而非表面吸附。
  

四、CSP（晶体结构预测）的“得与失”
用 GLEE+DFTB³ 对 pitolisant HCl 进行能量景观扫描：

• 在 15 kJ mol⁻¹ 能量窗内找到 >200 个假想结构；
• 实验 Form I（A/B 无序）对应的有序版本分别落在 +3.1 与 +6.0 kJ mol⁻¹，提示其“准稳”而非全局最低；
• Form II/III 的 PXRD 可与若干高能量结构（Pbca、C2/c、Pna2₁）近似匹配，但无 30/30 分子簇完全吻合，提示可能存在未知无序或水分子参与。
  结论：CSP 成功指明“有更稳定结构空间”，但柔性阳离子+部分水合+无序的“三连坑”仍需更高阶自由能采样与分子动力学补充。
  

五、对制药团队的 4 条行动清单

• 监管申报：立即补充 Form II/III 的转化边界与动力学数据，避免 ritonavir 式“上市后暴雷”。
• 制剂路线：口服片剂可坚持 Form I（动力学锁定+工艺成熟），但需把“水活度≤0.2”写进工艺控制，防止水合度波动引发微晶习性改变。
• 专利延伸：利用 F-类似物“寿命延迟”策略，申请亚稳型药物-辅料共颗粒专利，为 30 个月专利悬崖搭建“二级壁垒”。
• 早期筛选：对后续 H₃ 项目，把“卤素互换+混合晶体+CSP”设为三板斧，可在先导优化阶段同步完成可开发性评估，而非等到 PC 阶段再“补作业”。
  

结语
pitolisant HCl 的多晶型故事再次证明：分子拿到 FDA 通行证，只是晶体万里长征第一步。只有把实验筛选、类比思维与计算预测拼成一张完整版图，才能真正让“罕见病药物”在货架上保持罕见——罕见的风险、罕见的意外。