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药用固体形式的研究进展：水合物、溶剂化物、无定形形式与共晶体的角色（10.1016/j.addr.2017.03.002）
摘要
药物活性成分的固体形式对其理化性质、生物利用度、稳定性及制剂工艺具有深远影响。本文综述了药用固体形式中的水合物、溶剂化物、无定形形式及共晶体的基本特性、形成机制、影响因素及其在药物开发中的应用。特别强调了共晶体作为多组分固体形式的优势与挑战，并探讨了其在提高药物溶解性、稳定性及可加工性方面的潜力。
一、引言
药物活性成分（API）在固态下可能以多种晶型存在，包括多晶型、水合物、溶剂化物、无定形形式及共晶体等。这些固体形式在热力学稳定性、溶解速率、生物利用度及加工性能等方面表现出显著差异。因此，在药物研发的早期阶段，系统筛选并选择合适的固体形式，对于优化药物性能、延长专利保护期以及确保制剂工艺的可行性具有重要意义。
二、水合物与溶剂化物
水合物是指晶体结构中含有水分子的固体形式，是最常见的溶剂化物类型。水分子在晶体中可通过氢键与API或辅料形成稳定的结构，从而影响药物的溶解性、稳定性及机械性能。研究发现，水合物的形成与API的极性官能团、氢键供体/受体比例、分子构型及结晶条件密切相关。
溶剂化物则是指晶体中含有非水溶剂的固体形式。与水合物类似，溶剂分子可通过氢键、范德华力或空间填充作用影响晶体结构。溶剂化物的稳定性通常低于水合物，且在干燥或储存过程中易发生脱溶剂转变，导致晶型变化。
三、无定形形式
无定形药物缺乏长程有序的晶体结构，通常表现出较高的溶解度和较快的溶出速率，因此在提高难溶**物生物利用度方面具有显著优势。然而，无定形形式热力学不稳定，易于在储存或加工过程中发生结晶，导致性能下降。
影响无定形形式稳定性的因素包括玻璃转化温度（Tg）、分子结构复杂性、氢键能力及制备方法等。通过制备固体分散体、共无定形体系或添加高Tg值的聚合物辅料，可有效抑制结晶，提高无定形药物的物理稳定性。
四、共晶体：多组分固体形式的典范
共晶体是由两种或多种不同分子（通常为API与辅料或共形成物）以固定化学计量比组成的晶体。与共无定形体系相比，共晶体具有更高的结构稳定性和可预测性。近年来，共晶体因其在改善药物溶解性、稳定性及机械性能方面的潜力而受到广泛关注。
共晶体可进一步形成水合物或溶剂化物，甚至表现出多晶型行为。其形成受分子间氢键、π-π堆积、空间构型及结晶条件等多种因素影响。共晶体的多晶型现象（如同质异晶、构象异晶、堆积异晶等）为晶体工程带来了挑战，也为药物性能调控提供了新思路。
五、固体形式的表征技术
准确表征固体形式是理解其结构与性能关系的基础。常用的表征手段包括：
- X射线衍射（PXRD、SCXRD）：用于识别晶型、晶体结构及多晶型；
- 热分析技术（DSC、TGA）：用于检测玻璃转化、熔融、脱溶剂等热行为；
- 光谱技术（FTIR、Raman、SSNMR）：用于分析分子间相互作用与局部结构；
- 动态水蒸气吸附（DVS）：用于评估水合物稳定性及吸湿性；
- 显微镜技术（HSM、SEM、AFM）：用于观察晶体形貌与相变过程。
多种技术联用可实现对固体形式的全面表征，为药物开发提供可靠数据支持。
六、结语与展望
药用固体形式的研究已成为现代药物开发不可或缺的一部分。水合物、溶剂化物、无定形形式及共晶体各具特色，在不同药物体系中展现出独特优势。未来，随着晶体工程、计算模拟及高通量筛选技术的发展，固体形式设计将更加精准与高效。同时，深入理解固体形式与药物性能之间的关系，将为新药研发、制剂优化及专利策略提供更强有力的支持。
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发表于 2025-12-30 08:06:51
