S086 双晶型之谜：MicroED、XPS 与 XAFS 联合解码药物共晶的“钙中心”结构

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S086 双晶型之谜：MicroED、XPS 与 XAFS 联合解码药物共晶的“钙中心”结构（DOI: 10.1016/j.poly.2025.117451）

2025 年 1 月，深圳信立泰与广东工业大学团队在《Polyhedron》发表封面级研究，首次将 MicroED（微晶电子衍射）、XPS（X 射线光电子能谱）与 XAFS（X 射线吸收精细结构）三种互补技术“组合拳”应用于高血压一类新药 S086 的固态化学表征，解开了其 α 与 ξ 两种晶型“看似相同、实则微妙”的结构密码。

一、S086 是什么？
S086 是信立泰自主研发的 ARNI（血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂）类共晶新药，由 ARB 活性代谢物 EXP3174 与脑啡肽酶前药 sacubitril 按 1:1 摩尔比，通过 Ca²⁺ 桥联形成的三元“药物-药物-金属”超分子复合物。动物实验显示，23 mg/kg 的 S086 降压效果即可媲美 68 mg/kg 的 LCZ696（诺欣妥），且心脏保护指标更优。

二、为什么必须“看见”结构？
药物共晶的多晶型现象直接影响溶解度、稳定性与生物利用度。S086 早期只能得到亚微米级粉晶，传统单晶 X 射线衍射束手无策；而粉末衍射又难以区分 α/ξ 的细微差异。为此，作者提出“多谱学交叉验证”策略：用 MicroED 先拿到 ξ 晶型的原子级模型，再以该模型为“模板”，通过 XPS 与 XAFS 反推 α 晶型，实现“无单晶也能定结构”。

三、MicroED 首次揭开 ξ 晶型真容
利用 200 kV 冷冻电镜收集 0.8 Å 分辨率 MicroED 数据，团队成功解析出 ξ 晶型的单晶结构：化学式 [Ca₆(NEPi)₄(ARB)₄(H₂O)₈]，三斜晶系 P1̅；一维钙配位聚合物链沿 a 轴延伸，Ca²⁺ 为七或八配位；sacubitril 的丙氨酰氧与 EXP3174 的羧酸根、四唑基团以 μ₃-η²:η² 螯合/桥联方式锁定 Ca²⁺；链间通过 Cl⋯O、氢键及联苯基 π-π 互锁，形成致密三维堆积。该结构为后续 α 晶型的“比对基准”奠定基础。

四、XPS：元素指纹锁定“钙中心”
由于 α 晶型仍无法长出足够单晶，作者将 ξ 晶型作为“参考系”，系统比较两种晶型与单组分对照（EXP3174-Ca、Sacubitril-Ca）的 XPS 指纹：Ca 2p：α 与 ξ 的 Ca 2p₃/₂ 结合能几乎重叠（347.45 vs 347.50 eV），明显区别于两个单组分钙盐，证明二者均为“混合配位”环境。O 1s 分峰：α/ξ 均出现 533.6 eV 的 Ca–O 特征峰，且面积显著大于 EXP3174-Ca，说明 sacubitril 的丙氨酰氧也参与配位；N 1s：398.2 eV 处 Ca–N 峰与 ξ 晶型晶体学 Ca–N 键长完全对应，排除“物理混合”可能。结论：α 与 ξ 的钙配位壳层种类及电子结构高度一致，属于同一共晶化合物的不同多晶型。

五、XAFS：飞克级“尺子”量键长
同步辐射 Ca K-edge XAFS 给出定量配位数与键长：α 晶型：Ca–N 4.4 个@2.54 Å，Ca–O 3.7 个@2.34 Å；ξ 晶型：Ca–N 3.7 个@2.51 Å，Ca–O 3.5 个@2.31 Å。两者仅差 0.03–0.04 Å，证实“细微差异”真实存在，但不足以改变整体配位拓扑。该结果亦与 MicroED 模型误差棒吻合，形成闭环证据链。

六、多晶型差异的“起源”
结合拉曼与变温红外，作者发现 α→ξ 转晶过程中，EXP3174 的 COO⁻ 对称伸缩振动发生 3 cm⁻¹ 红移，提示羧酸根配位模式由“单齿-桥连”向“双齿-螯合”轻微滑动；同时，链间 Cl⋯O 距离缩短 0.04 Å，导致层间滑移，出现新的 6.3° 粉末衍射峰。正是这些“亚埃级”键长/角度调整，使 α 与 ξ 在溶解行为、形貌及稳定性上呈现可测差异。

七、制药启示：无单晶也能定结构：MicroED+XPS+XAFS 三联策略为亚微米药物粉晶提供“通用解决方案”。多晶型控制：通过监测 COO⁻ 配位模式与 Cl⋯O 距离，可建立过程分析技术（PAT）指标，实现 α/ξ 晶型定量调控。注册路径：研究已按 ICH Q3D 元素杂质要求完成 Ca 盐安全性评估，为 S086 中美双报奠定 CMC 基础。

结语：S086 的 α 与 ξ 晶型之争，最终在一根“钙-氧”键长 0.03 Å 的尺度上尘埃落定。这场“亚埃级”结构解析不仅让中国原研 ARNI 新药拿到通往临床 III 期的“结构通行证”，也为全球难溶药物共晶的固态化学研究提供了可复制的“中国方案”。