蛋白质AI结构解析模型CrysFormer

casjxm

1. 研究背景与问题​

• ​相位问题​：X射线晶体学中，衍射数据仅提供结构因子振幅，相位信息丢失，无法直接通过傅里叶变换获得电子密度图。
• ​现有方法局限​：传统方法（如分子置换、直接法）依赖已知模板或高分辨率数据，而深度学习模型（如AlphaFold）仅利用序列信息，未整合实验数据。
• ​CrysFormer目标​：直接利用X射线衍射生成的Patterson图谱（公式3）和氨基酸局部结构信息，通过深度学习预测电子密度图，规避相位问题。
  

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2. CrysFormer模型架构​

​核心设计原则​

• ​全局信息处理​：Patterson图谱蕴含全局结构信息（设计原则#1）。
• ​局部结构融合​：引入氨基酸的局部电子密度图（如最常见构象）作为先验（设计原则#2）。
• ​计算高效性​：避免U-Net等编码器-解码器结构，减少计算开销（设计原则#3）。
• ​端到端流程​：预测的电子密度图可通过现有工具（如PHENIX、SHELXE）生成原子坐标（设计原则#4）。
  

​模型结构

• ​输入预处理​：
  
  • ​Patterson图谱通过3D CNN生成特征图，分块展平为token序列。
  • ​局部结构​（每个氨基酸独立）经另一3D CNN处理，生成token序列并添加位置编码。
    
• ​单向注意力机制​：
  
  
  
  
  • 仅Patterson token向局部结构token执行注意力，减少计算量。
  • 局部结构token作为参考不传递至下一层，避免信息混淆。
    
• ​Transformer模块​：
  
  • 无编码器-解码器结构，仅用多层Transformer编码器。
  • 输出token通过MLP和3D CNN重建为电子密度图​。
    
• ​损失函数​：
  
  • 联合损失：99.99% MSE + 0.01% 负Pearson相关系数，后者是晶体学常用指标。
    

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3. 技术创新​

• ​Patterson图谱的直接利用​：从衍射数据直接生成，规避相位问题。
• ​局部结构注意力​：将氨基酸标准构象作为可学习的先验信息，增强局部细节预测。
• ​高效注意力设计​：单向注意力减少计算量，适合3D数据（复杂度 O(S×(S+SJ))，S为token数）。
  

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4. 实验验证​

​数据集​

• ​二肽数据集​（2残基/晶胞）：24,000个蛋白质片段，单位晶胞尺寸可变。
• ​15肽数据集​（15残基/晶胞）：16,585训练集+1,623测试集，固定晶胞尺寸（41Å×30Å×24Å），溶剂含量>90%（简化问题）。
  

​性能对比​​

[td]  

方法	平均Pearson	平均相位误差	训练时间/epoch
U-Net (基线)	0.735	67.40°	28.93 min
CrysFormer	​0.939	​**35.16°**	​12.37 min

• ​可视化对比​​：CrysFormer更准确还原芳香族残基（如色氨酸）等复杂结构。
  

​15肽结果​

• Pearson相关系数达0.77（经回收训练），相位误差67.66°。
• ​自动结构解析成功率​：
  
  • PHENIX固定密度图拟合：76%案例R-free < 0.38。
  • SHELXE多聚丙氨酸骨架建模：74%案例衍射振幅Pearson > 0.25。
    

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5. 局限与展望​

• ​当前局限​：仅验证高溶剂含量小肽，未覆盖真实蛋白晶体（低溶剂含量、复杂对称性）。
• ​未来方向​：
  
  • 扩展至可变晶胞尺寸、空间群（非P1对称性）。
  • 局部结构包含多残基片段，提升实用性。
    
• ​影响​：与AlphaFold互补，为无模板蛋白结构解析提供新范式。
  

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总结​

CrysFormer首次将Transformer引入晶体学相位问题，通过Patterson图谱全局信息与局部结构注意力的融合，实现了高效、准确的电子密度预测，为蛋白质结构解析开辟了深度学习驱动的新路径。代码与数据集已开源（GitHub链接）。

引用：

Pan, T. et a. CrysFormer: protein structuredetermination via Patterson maps, deep learning, and partial structureattention. Struct. Dyn. https://doi.org/10.1063/4.0000252 (2024).