电荷密度视角下的“共晶密码”——5-氟胞嘧啶-异烟肼共晶的电子结构解析

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电荷密度视角下的“共晶密码”——5-氟胞嘧啶-异烟肼共晶的电子结构解析（10.1021/acs.cgd.4c00401）

把两种已上市药物“拼”成一颗共晶，就能同时改善稳定性、延长货架期，甚至实现协同治疗——这听起来像“药物乐高”。然而，分子间究竟如何“咬合”？电子在共晶形成过程中如何重新“洗牌”？巴西圣卡洛斯物理研究所联合德国马普煤炭研究所的最新研究，首次用实验+理论电荷密度手段，为5-氟胞嘧啶（5FC）与抗结核药异烟肼（INH）的共晶拍下了“电子级高清照片”，揭开了共晶稳定性的量子化学本质。
一、共晶：不只是“物理混合”
5FC 是抗真菌“老将”，INH 是抗结核“核心”，二者均为口服药且常被联合使用。早期机械化学研究已证实，两者可形成 1:1 共晶，显著改善 INH 易吸湿、易水解的缺陷，但分子层面“为什么能稳住”一直缺乏电子结构证据。本研究利用 150 K 高分辨单晶 X 射线衍射（sinθ/λ 达 1.25 Å⁻¹），获得了 27 万余条独立衍射数据，结合 Hansen-Coppens 多极模型，把晶体中每一个原子周围的电子云“量”了出来。
二、“电子指纹”揭示三大关键相互作用

• 氢键骨架——“伪沃森-克里克”模式
  实验电荷密度拓扑显示，5FC 的胺/亚胺基团与 INH 的酰肼基团通过 N–H···N 三条氢键首尾相连，形成 R₂²(7) 七元环超分子合成子（heterosynthon）。氢键键鞍点电子密度 ρ_bcp 为 0.16–0.18 e Å⁻³，拉普拉斯值 ∇²ρ_bcp > 0，属典型闭壳层相互作用；其中 H(41F)···N(3I) 的总能量密度 H(r) 略负，|V|/G ≈ 1.04，提示轻微共价成分，相当于“带胶水的锁扣”。
• 卤键“暗线”——F···F 类型Ⅰ接触
  在三维堆积中，5FC 的 C–F 基团与相邻分子的 C–F 形成 3.14 Å 的 F···F 短接触，ρ_bcp = 0.023 e Å⁻³。虽然强度弱，但这类卤键在跨膜输运、蛋白识别中常被忽视，却可能悄悄影响共晶的溶出与生物分布。
• 远程 C–H···O/F 网络
  C(3I)–H···O(2F) 等弱作用把二维层“缝”成三维框架，ρ_bcp 仅 0.06–0.08 e Å⁻³，却使晶体自由能再降约 4 kJ mol⁻¹，相当于给“乐高楼”多加了几颗铆钉。
  

三、电子如何“重新洗牌”？
对比孤立分子与共晶的 QTAIM 原子电荷，发现：

• 5FC 整体向 INH 转移约 0.58 e⁻，共晶中 INH 吡啶环负电性增强，5FC 嘧啶环正电性增强；
• 参与氢键的 N–H 键电子密度下降 3–5 %，键长拉长 0.005–0.01 Å；
• 共轭环内 C–N 键出现“此消彼长”——与氢键相邻的 C(4F)–N(4F) 电子密度升高 6 %，而 C(2F)–N(3F) 下降 4 %，表明电子在环内重新分布以“补偿”氢键损耗。
  静电势图直观呈现：共晶表面出现新的“负电口袋”（INH 区）与“正电突起”（5FC 区），可能改变与靶标或转运蛋白的对接姿态。
  

四、理论与实验“双保险”
研究采用四级模型交叉验证：
I. 实验多极精修
II. 周期 DFT(B3LYP/6-311++G**) 单点
III. 共晶气相优化
IV. 孤立分子气相优化
实验与周期理论在 ρ_bcp、∇²ρ_bcp 趋势上高度一致（R² > 0.96），但气相模型普遍高估 C=O 双键电子密度，提示晶体场与氢键协同压缩了键级，凸显“固态效应”不可忽视。
五、药物设计的启示

• 量化“合成子强度”——ρ_bcp、H(r) 可作为共晶筛选的量子描述符，优先选择 |V|/G ≈ 1 且 ρ_bcp ≥ 0.15 e Å⁻³ 的氢键模式，兼顾热力学稳定性与可压片性。
• 卤键“可拆可用”——F···F 虽弱，却为氟化药物共晶工程提供了额外维度的“可设计接触”。
• 电荷再分布提示溶出策略——5FC 区正电增强，有望与带负电的肠道磷脂膜产生静电吸引，提高生物利用度；后续可通过静电势指导包衣或共辅料选择。
  

【结语】
当“老药”遇上“电荷密度”，共晶不再是“黑箱”。这项研究首次把 5FC-INH 共晶的氢键、卤键、π-电子迁移全部量化成可迁移的参数，为药物共晶的“电子级设计”树立了模板。未来，只要算得出电子云，就能预判哪两颗药物能“锁”得稳、溶得快、起效久——让晶体工程真正迈入“量子精准”时代。