当“高Z′”不再是诅咒——依法韦仑构象密码给多晶型工程的三个启示

搁浅

当“高Z′”不再是诅咒——依法韦仑构象密码给多晶型工程的三个启示（DOI: 10.1021/cg100342k）

印度科学院Desiraju团队用四颗单晶揭开了抗HIV“金标准”依法韦仑（EFV）的“折叠游戏”：稳定市售Form I竟同时是“密度最低、Z′最高（Z′=3）”的异类；降温后Z′翻倍到6，依旧单晶-单晶完成。本文把这篇2010年Cryst. Growth Des.经典重新拆解成“工程师语言”：①高Z′≠不稳定，只要氢键网络足够“奖励”；②环丙基乙炔基<2.5 kJ mol⁻¹的旋转壁垒，是可逆相变的“天然旋钮”；③共晶是“锁死”构象自由度的捷径，27次筛到2个命中即可终止多晶型噩梦。文章最后给出面向工业落地的“温控-共晶”双通道策略，让EFV的下一个十年不再重蹈利托那韦“上市即转晶”的覆辙。
一、背景：EFV为何值得“重新拆包”？
临床地位
– WHO一线抗HIV三联疗法核心NNRTI，全球年用量>500吨。
老药新忧
– 专利过期，但“Form 1”结构长期未解；仿制药企频繁出现溶出度漂移。
利托那韦警钟
– 1998年Ritonavir Form II突然现身，导致胶囊停售、损失>2.5亿美元。EFV会否“历史重演”？
二、故事重述：四颗晶体的“命运交叉”
Form I（P2₁2₁2，Z′=3）
– 密度1.394 g cm⁻³，比已报道Form α、β低0.08–0.12 g cm⁻³，却是热力学最稳定。
– 双螺旋N–H···O氢键链，每圈含3个独立分子，六角密堆。
Form II（环己烷溶剂化物，Z′=2→4）
– 一维通道包合溶剂，85 °C开始失环己烷，95 °C直接跳转Form I。
Form III（1,4-环己二酮共晶，4:3）
– 意想不到的C–H···O“烤架-带”网络，预期酰胺杂合子并未出现。
Form IV（4,4′-联吡啶共晶，2:1）
– 三分子单元通过N–H···N/C–H···O双合成子“柱撑”，升温-降温无转晶。
三、关键发现：把“高Z′”翻译成数字
旋转能垒
– B3LYP/6-31++G(d,p)扫描：环丙基乙炔基旋转仅2.42 kJ mol⁻¹（赤道）/2.83 kJ mol⁻¹（轴向），低于室温kT≈2.5 kJ mol⁻¹。
温度-对称性-序参量
– 298 K → 180 K：Form I由P2₁2₁2→P2₁，Z′3→6，失序→有序，单晶仍完整。
– 150 K → 100 K：晶格出现“马赛克”极限，无法指标化——预示若继续降温，可能再翻倍到Z′=12。
密度-稳定性悖论
– 更高Z′→更多氢键（表2：N–H···O由3条增至6条），补偿了堆积效率损失。
– 结论：对柔性分子，“互动数”比“堆积密度”更能预言热力学稳定性。
四、工业落地的三条行动路线
温控结晶：把“转晶”变成“预测晶”
– 在线拉曼追踪环丙基区~1020 cm⁻¹峰半高宽，FWHM增加15%即触发降温程序，可重复得到Z′=6亚稳相，用于增溶制剂（微粉后表面积+40%）。
共晶“断翅”策略：一键锁死构象自由度
– 从27次高通量筛到2个命中，IV型共晶在40 °C/75%RH下6个月无转晶；溶出速率提升2.3倍（pH 6.8）。
– 工艺：溶剂滴研磨+10% THF/正庚烷，7天长出长针晶，可直接压片。
建立“Z′-Risk”数据库
– 把环丙基旋转能垒<5 kJ mol⁻¹的API标记为“High Z′ Alert”，在盐/共晶筛选阶段强制加入“低温-升温循环”应力测试（-40 °C↔60 °C，3 cycle），提前暴露潜在转晶。
五、展望：让“高Z′”成为友好信号
传统认知把高Z′视为“晶体路上的化石”，但EFV的故事表明：只要氢键网络能给分子发“足够奖励”，高Z′也可以是稳定终点。下一步，把高压DSC+原位PXRD搬进中试车间，用机器学习把“旋转能垒-氢键数-Z′值”做成三维回归模型，或许在五年之内，我们就能在注册文件中自信地写下：“本品预期无多晶型风险，已用温控-共晶双通道策略锁定最高Z′形态。”
结语
依法韦仑用“最不密但最稳定”的晶体告诉我们：柔性分子的结晶，是一场“互动优先”的游戏。与其恐惧高Z′，不如把低能旋转当作可调旋钮——只要提前量好能垒、算好氢键，你就能把那颗最稳定的“命运晶体”稳稳地握在手中。