药用共晶体的前沿进展：从实验台到市场

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药用共晶体的前沿进展：从实验台到市场（DOI: 10.3389/fphar.2021.780582）

摘要
药用共晶体（pharmaceutical cocrystals）作为一种新兴的固体形态调控策略，近年来在药物研发中受到广泛关注。共晶体通过将活**物成分（API）与共晶形成物（conformer）以非共价键方式结合，能够有效改善药物的溶解性、稳定性、生物利用度及加工性能。本文综述了共晶体的制备方法、表征技术、产业化应用、监管政策及面临的挑战，并介绍了已上市共晶体药物的成功案例，展望其未来在制药工业中的发展前景。

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一、引言
口服固体制剂因其患者依从性好、制备工艺成熟，仍是目前药物市场的主流形式。然而，约40%的新化学实体存在水溶性差的问题，严重影响其口服吸收和疗效。传统的改善方法如成盐、多晶型、溶剂化物、无定形等存在一定局限性。共晶体技术因其不改变API化学结构、可调控性强、适用范围广等优势，成为近年来药物固体形态研究的热点。

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二、共晶体的定义与形成机制
根据美国FDA定义，药用共晶体是由两种或以上组分（其中一种为API）以非离子键形式（如氢键、π-π堆积、范德华力等）在晶体中以固定比例排列形成的晶体材料。共晶形成物通常选自GRAS（Generally Recognized As Safe）物质，以确保其安全性。

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三、共晶体的制备方法
共晶体制备方法主要分为固态法和溶液法两大类：
1. 固态法

• 干法研磨（Dry Grinding）：操作简单，但产物纯度不易控制。
• 液相助研（Liquid-Assisted Grinding, LAG）：加入少量溶剂可加速反应，提高产率。
• 热熔挤出（Hot-Melt Extrusion, HME）：适用于工业化连续生产，适合热稳定API。
• 高剪切湿法制粒（HSG）：适合批量生产，但对热敏**物不适用。
  

2. 溶液法

• 蒸发结晶：适用于实验室小规模制备，但溶剂消耗大。
• 冷却结晶：通过温度控制实现晶体析出，适合热敏**物。
• 反应结晶：通过混合溶液诱导晶体形成，适合快速反应体系。
• 等温浆液转化（Isothermal Slurry Conversion）：适合筛选和放大，操作简便。
  

3. 超临界流体法
如超临界CO₂辅助结晶、反溶剂法、喷雾干燥等，具有绿色环保、无溶剂残留等优势，适合高附加值药物的制备。

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四、共晶体的表征技术
共晶体的结构确认与性能评估依赖于多种分析技术：

• X射线衍射（PXRD、SCXRD）：用于确认晶体结构与相纯度。
• 固态核磁共振（SSNMR）：适用于无单晶样品，提供局部结构信息。
• 红外光谱（FTIR）与拉曼光谱：用于检测氢键等分子间相互作用。
• 热分析（DSC、TGA）：评估热稳定性、熔点、脱溶剂行为等。
• 显微技术（SEM、HSM）：观察晶体形貌与相变过程。
• X射线光电子能谱（XPS）：用于区分共晶体与盐类。
  

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五、共晶体的产业化应用
共晶体技术在工业中的应用仍处于发展阶段，但已有多个成功案例：

• Suglat®（Ipragliflozin-L-Proline）：改善API对水合敏感性，增强稳定性。
• Entresto®（Valsartan-Sacubitril）：药物-药物共晶体，提高Valsartan的生物利用度。
• Steglatro®（Ertugliflozin-L-Pyroglutamic acid）：改善API稳定性，适用于糖尿病治疗。
• Depakote®（Valproic acid-Valproate sodium）：降低吸湿性，提高加工性能。
• Lexapro®（Escitalopram Oxalate）：提高API稳定性，延缓降解。
  

这些产品的成功上市验证了共晶体技术的可行性与商业价值。

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六、监管政策与质量控制
FDA与EMA均已发布共晶体相关指导原则：

• FDA认为共晶体为API的“多晶型”而非新化学实体，需证明其非离子相互作用，并在体内释放API。
• EMA将共晶体视为溶剂化物的一种，需评估其安全性、有效性和质量一致性。
  

此外，质量源于设计（QbD）与过程分析技术（PAT）被广泛应用于共晶体工艺开发中，以实现过程可控、质量可预测。

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七、面临的挑战与发展方向
尽管共晶体技术发展迅速，但仍面临以下挑战：

• 共晶形成物筛选困难：需发展高效、智能的筛选工具（如CSD数据库、氢键倾向预测等）。
• 工艺放大难度高：需优化工艺参数，确保产物纯度、晶型一致性与产率。
• 稳定性与溶出行为复杂：共晶体可能在制剂或体内发生解离，需深入研究其溶出机制。
• 缺乏体内外相关性研究：需建立更完善的IVIVC模型，缩短开发周期。
  

未来，随着晶体工程、人工智能筛选、连续制造等技术的融合，共晶体有望在个性化药物、难溶**物改良及仿制药开发中发挥更大作用。

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八、结语
药用共晶体作为一种高效、灵活、可控的固体形态调控策略，已在多个药物产品中实现商业化应用。其在提高药物溶解性、稳定性及加工性能方面展现出巨大潜力。随着技术的不断成熟与监管政策的逐步完善，共晶体技术有望成为现代药物开发的重要工具，为难溶**物、复方制剂及高端仿制药的开发提供新的解决方案。