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Molecular Sets (MOSES) 是一个开源的基准测试平台，旨在标准化分子生成模型的训练、评估和比较。它由多个研究机构联合开发（包括 Insilico Medicine、Harvard University 等）。MOSES 解决了分子生成领域的关键挑战：缺乏统一的评估协议，使研究人员能公平比较不同模型在药物发现和材料设计中的性能。
1. MOSES 平台概述
MOSES 平台的核心目标是提供一个透明、可扩展的框架，用于评估生成模型在分子设计中的效果。它专注于 分布学习 (Distribution Learning) 任务，即模型从训练数据中学习分子分布的潜在规律，并生成新颖、多样且符合化学规则的新分子。该平台支持多种分子表示方法（如 SMILES 和分子图），并集成了数据集、评估指标和基线模型，使研究人员能快速复现实验或贡献新模型。
• 关键优势：
o 标准化：统一的数据预处理、训练/测试集划分和评估流程，消除实验偏差。
o 实用性：生成的分子可用于虚拟筛选或增强半监督预测模型，加速药物发现。
o 可扩展性：支持新模型和指标的集成，通过 GitHub 和 PyPI 包 (molsets) 实现社区协作。
2. 数据集：来源、处理与划分
MOSES 的数据集基于 ZINC Clean Leads 库，专为筛选“先导化合物”（hit compounds）设计，这些分子具有优化 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）属性的潜力。数据集经过严格过滤以确保化学合理性和多样性：
• 来源与规模：原始数据包含 4,591,276 个分子，分子量范围 250–350 Da，旋转键 ≤7，XlogP ≤3.5。
• 过滤规则：
o 移除带电原子、非标准原子（仅保留 C, N, S, O, F, Cl, Br, H）、大环（>8 原子）。
o 应用 药物化学过滤器 (MCFs) 和 PAINS 过滤器（移除干扰化合物），确保分子无**子结构。
o 最终数据集包含约 176 万分子，内部多样性（IntDiv₁）为 0.857，包含 448,854 个独特 Bemis-Murcko 支架和 58,315 个 BRICS 片段。
• 标准划分：
o 训练集（Train）：1,584,664 个分子。
o 测试集（Test）：176,075 个分子（随机子集）。
o 支架测试集（TestSF）：176,226 个分子（基于随机子集的 Bemis-Murcko 支架，确保支架在训练集中未出现），用于评估模型生成新支架的能力。
数据集的设计确保了化学多样性和实用性，支持模型泛化性测试。
3. 分子表示方法
MOSES 支持多种分子表示形式，便于不同模型处理。文档详细描述了两种主流方法：
• 字符串表示（如 SMILES）：
这是生成模型最常用的格式，因其兼容序列建模工具（如 RNNs）。
o SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System)：通过遍历分子图的生成树编码原子和键。不同生成树可能导致多个 SMILES 表示同一分子，但规范化过程可解决歧义。SMILES 的灵活性使其成为基准首选。
o 其他变体包括 DeepSMILES（减少无效序列）和 SELFIES（基于语法规则确保有效性），但文档指出 SMILES 在生成任务中表现最佳。
• 分子图表示：
直接以图结构表示分子（节点=原子，边=键），支持图神经网络（如 GCNs、MolGAN）。
o 优势：保留拓扑信息，适用于结构敏感的模型（如 Junction Tree VAE）。
o 氢原子可显式或隐式处理（基于原子价推断）。
这些表示方法的灵活性使 MOSES 能适配多种生成架构，从序列模型到图生成模型。
4. 评估指标：全面量化生成质量
MOSES 定义了一套多维度指标，评估生成分子的 有效性、多样性 和 分布一致性。所有指标基于生成集（G，通常取 30,000 个样本）与参考集（R，如测试集）计算。关键指标包括：
• 基本质量指标：
o 有效性（Valid）：生成分子中符合化学规则的比例（使用 RDKit 解析器检查原子价和芳香环）。低值表示模型未捕获约束。
o 独特性（Unique@k）：前 k 个有效分子中的唯一比例（k=1,000 或 10,000）。低值表明模型坍塌（mode collapse）。
o 新颖性（Novelty）：生成分子中未出现在训练集的比例。低值表示过拟合。
o 过滤器通过率（Filters）：生成分子通过 MCFs/PAINS 过滤的比例。衡量模型隐式避免**子结构的能力。
• 分布相似性指标：
o 碎片相似性（Frag）：比较生成集与参考集的 BRICS 片段分布，使用余弦相似度（范围 [0,1]）。高值表明片段分布匹配。
o 支架相似性（Scaff）：类似 Frag，但基于 Bemis-Murcko 支架（核心环结构），评估支架分布匹配度（范围 [0,1]）。
o 最近邻相似性（SNN）：生成分子与参考集中最近邻的平均 Tanimoto 相似度（基于 Morgan 指纹）。高值表示生成分子接近参考流形（范围 [0,1]）。
• 多样性与分布距离指标：
o 内部多样性（IntDivₚ）：生成集内部的化学多样性（p=1 或 2）。高值表示高多样性，检测模式坍塌。
o Fréchet ChemNet 距离（FCD）：基于预训练网络 ChemNet 的激活计算，捕获化学和生物属性分布差异。低值表示分布匹配（FCD/Test 是推荐的主指标）。
o 属性分布可视化：比较分子量（MW）、logP（辛醇-水分配系数）、SA（合成可及性评分）和 QED（药物相似性）的分布。文档用核密度估计图展示生成集与测试集的匹配度，并计算 Wasserstein-1 距离定量比较。
这些指标覆盖了生成模型的常见失败模式（如过拟合、多样性不足），并提供直观可视化工具。
5. 基线模型与性能比较
MOSES 实现了多种代表性生成模型作为基线，便于新模型对标：
• 神经模型：
o CharRNN：基于 RNN 的序列模型，在 SMILES 上训练，表现最佳（FCD 最低，支架新颖性高）。
o VAE（变分自编码器）：编码-解码架构，学习潜在空间分布。
o AAE（对抗自编码器）：用判别器替代 VAE 的 KL 散度，支持任意先验分布。
o JTN-VAE：分阶段生成（先建树再组装子图），确保分子有效性。
o LatentGAN：结合自编码器和 GAN，在潜在空间生成。
• 非神经基线：
o n-gram 模型：基于 n-gram 频率采样序列。
o 隐马尔可夫模型（HMM）：状态转移和发射概率建模。
o 组合生成器：随机连接 BRICS 片段，支持高多样性但分布匹配较差。
性能总结：
• CharRNN 在关键指标（如 FCD、Frag、Scaff）领先，表明其泛化能力强。
• VAE 易过拟合（低新颖性），但 SNN 高。
• 组合生成器多样性最高（IntDiv 优于训练集），但分布匹配弱。
• 所有模型均能隐式避免**子结构（Filters >97%）。
6. 平台实现与使用
MOSES 以开源形式发布，便于社区采用：
• 访问方式：
o GitHub 仓库：https://github.com/molecularsets/moses（含数据集、代码和文档）。
o PyPI 包：molsets，支持 Python 3 和 PyTorch 集成。
• 工作流程：
1. 使用训练集训练模型。
2. 生成 30,000 个分子样本。
3. 运行评估脚本计算所有指标（推荐 3 次随机种子测试以评估稳定性）。
4. 贡献新模型：提交生成结果和指标报告。
• 实用性：平台简化了模型比较，例如通过 FCD 优化超参数或使用 TestSF 评估新支架生成能力。
7. 应用与意义
MOSES 不仅是一个评估工具，还推动分子生成领域的发展：
• 应用场景：
o 虚拟库构建：生成分子扩展筛选库，保留训练集隐含规则。
o 半监督学习：生成样本增强预测模型训练。
o 药物发现：加速设计新化合物（如文档中案例：生成活性分子）。
• 核心贡献：
o 解决领域痛点：缺乏标准化基准（类似 ImageNet 在 CV 中的作用）。
o 促进公平比较：通过统一指标（如 FCD）排名模型。
o 开源生态：鼓励社区协作，持续添加新模型（如扩散模型）。
• 局限与未来：当前聚焦分布学习；未来可扩展目标导向任务（如优化特定属性）。
结论
MOSES 平台通过标准化数据集、多维度指标和基线模型，为分子生成模型提供了一个可靠的基准测试环境。它解决了该领域长期缺乏统一评估协议的问题，推动生成模型在药物发现中的实际应用。研究者和开发者可通过其开源实现快速验证新方法，加速 AI 驱动的分子设计创新。随着社区贡献的扩大，MOSES 有望成为分子生成领域的核心参考平台。
引用：
Polykovskiy, D. et al. Molecular sets (Moses): a benchmarking platform for
molecular generation models. Front. Pharmacol. 11, 1931 (2020).
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发表于 2025-8-6 10:09:15
