从分子指纹到临床信心：SB2（Flixabi®/Renflexis®）全面解析其作为 Remicade®

搁浅

一、前沿
随着原研生物药专利悬崖的到来，生物类似药的开发已从“能否做出来”进阶到“如何做得与原研一样好”。SB2（Flixabi®/Renflexis®）作为欧盟、美国、加拿大等多地获批的 Remicade® 生物类似药，其背后是迄今最系统、最严苛的“头对头”可比性研究之一——覆盖 80+ 批次原研药、60+ 种正交分析技术、120+ 批全球市售原研药稳定性数据。本文以关键质量属性（CQAs）为主线，深度拆解 SB2 如何以“分子级指纹”还原 Remicade® 的临床价值。

图1.英夫利昔单抗的原理图结构.

二、分子鉴别：一级结构与翻译后修饰

• 100% 序列同源性：LC-ESI-MS/MS 肽图显示 SB2 与 Remicade® 氨基酸序列完全一致，32 个半胱氨酸全部正确配对，无二硫键错配。
• C-端微差异的理性评估：CHO 表达体系导致 SB2 的 C-端赖氨酸缺失比例略高，并出现 α-酰胺化。通过 CEX-HPLC 分离各电荷变体并开展 SAR 研究，证实该差异不影响 TNF-α 结合、FcγRIIIa 结合及 ADCC/CDC 活性。
• 氧化/脱酰胺：Met255 位点氧化水平略高于原研，但 SAR 证明其对生物活性无统计学影响。
  
  

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三、三维折叠的“高保真”

• 正交结构学武器库：Far-/Near-UV CD、FTIR、DSC、HDX-MS 及 34 抗体构象芯片结果显示，SB2 与 Remicade® 的 Fab、Fc 热稳定性及溶剂可及性几乎重叠（ΔTm < 0.5 ℃；HDX 差异 < 1 Da）。
• 动态构象一致性：HDX butterfly plot 与抗体芯片 ODd < 0.1%，排除因折叠差异导致新表位暴露的免疫原性风险。
  
  

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四、糖基化指纹：从微差异到临床无差异

• N-糖位点一致：Asn300 为唯一 N-糖基化位点，SB2 与 Remicade® 均呈现 G0F/G1F/G2F 为主的三峰图谱。
• 物种特异性糖型：
  – Remicade®（SP2/0 体系）含微量 NGNA 与 α-Gal，理论免疫风险；
  – SB2（CHO 体系）含微量 NANA（人源常见），但含量极低（< 0.1%）。
• 功能关联验证：总去岩藻糖（Afucose）含量、半乳糖化（Gal）及电荷型唾液酸化（Charged）比例均通过 FcγRIIIa 结合与 ADCC 活性回归分析，证实微差异不影响效应功能。
  
  

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五、聚体与片段：风险可控的“工艺噪声”

• SEC-UV / SV-AUC / SEC-MALLS 三重验证：SB2 高分子量（HMW）聚体略高（< 1%），但 SV-AUC 沉降系数（4.10 ± 0.05 S）与 Remicade® 无差异；且聚体均为可逆二聚体，无纤维状不可逆聚集。
• 临床反向验证：欧洲上市 infliximab 生物类似药 Remsima® 的 HMW 水平更高，但 III 期免疫原性数据显示 ADA 发生率与原研一致，进一步支持 SB2 聚体差异无临床意义。
  
  

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六、功能学“端到端”验证：MOA 全链还原

七、监管与临床：从实验室到真实世界的闭环

• 全球监管语言：依据 ICH Q6B、EMA/FDA 生物类似药指南，SB2 以“两阶段统计容忍区间”+“批次一致性”策略，建立 18 项 CQA 相似区间，并通过 3 期临床确证疗效/安全性等效。
• 真实世界证据：上市后药物警戒数据显示，SB2 在类风湿关节炎、炎症性肠病等适应症中的有效性与原研一致，免疫原性无统计学差异。
  
  

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八、结语：生物类似药的“黄金标杆”

SB2 的可比性研究不仅为行业树立了“从分子到临床”的一体化验证范式，更用数据回答了临床医生最关心的三个问题：

• 分子层面是否足够像？—— 是；
• 功能层面是否足够像？—— 是；
• 长期使用是否同样安全？—— 是。
  
  

在医保控费与精准医疗双轮驱动的当下，SB2 为全球患者提供了一个兼具科学严谨与经济可及的 Remicade® 替代方案。