化学符号系统SMILES

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SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System）是一种专为现代化学信息处理设计的化学符号系统，由DavidWeininger于1987年提出。它基于分子图论原理，旨在提供一种简洁、用户友好的方法来严格指定分子结构，同时支持高效的机器处理。以下将从SMILES的目标、核心原理、基本规则、特殊约定、应用优势等方面进行详细介绍，结构丰富以全面覆盖文献内容。在介绍具体示例时，我会嵌入文献中的相关图片，确保它们紧邻原始描述位置。

1. ​SMILES的目标与核心原理​

SMILES旨在解决传统化学符号系统（如Wiswesser Line Notation）的复杂性，实现以下目标：

• ​用户友好性​：化学家可以快速学习并使用自然语法输入分子结构，无需记忆过多规则。
• ​机器兼容性​：系统设计为机器可读，支持高效算法处理，如结构唯一化、数据库检索和子结构搜索。
• ​结构唯一性​：基于分子图论，将分子视为二维图（节点为原子，边为键），确保结构描述严谨且可重现。与三维结构无关，仅关注拓扑连接。
• ​高效性​：SMILES显著减少存储需求（例如，**结构仅需40字符，而传统连接表需上千字符），并提升处理速度（文献称比CAS或MOL系统快100倍）。
  

核心原理是分离用户输入与机器处理：用户输入一般性结构描述，计算机算法自动转换为标准唯一形式（如检测芳香性、添加氢原子）。这避免了传统系统对符号长度和字母经济的过度依赖。

2. ​SMILES的基本规则​

SMILES使用线性字符串表示分子结构，规则简单直观。以下是关键输入规则，基于文献第2节“SMILES:SPECIFICATION RULES”：

• ​原子表示​：
  
  • 原子用原子符号表示，例如C（碳）、O（氧）、N（氮）。
  • 有机子集元素（B、C、N、O、P、S、F、Cl、Br、I）可省略括号，隐含氢原子（如C代表甲烷CH₄）。非有机元素必须用括号（如[Au]代表金）。
  • 芳香原子用小写字母（如c代表芳香碳），非芳香原子用大写。
  • 氢原子和电荷在括号内指定：H后加数字表示附加氢（如[OH₃⁺]代表水合氢离子），+或-后加数字表示电荷（如[Fe⁺²]代表铁(II)离子）。
  • 氢原子通常被抑制（不显式写出），但可显式指定（如[H][H]代表氢气）。
    
• ​键表示​：
  
  • 键类型用符号指定：-（单键，通常省略）、=（双键）、#（三键）、:（芳香键）。
  • 例如：乙烷为CC，乙烯为C=C，乙炔为C#N（代表HCN），苯为c1ccccc1（芳香键）。
    
• ​分支结构​：
  
  • 分支用括号表示，可嵌套。例如：三乙胺为CCN(CC)CC，异丁酸为CC(C)C(=O)O。
    
• ​循环结构​：
  
  • 环通过数字指定环闭合点：在环的断裂点原子后加相同数字。例如：环己烷可表示为C1CCCCC1（数字1表示闭合）。
  • 数字可复用（如少于10个环时），或用于%前缀处理多环（如C2%13%24）。
  • 示例：1-甲基-3-溴环己烯的SMILES可为BrC1=CC(C)CCC1或等效形式。
    
• ​断开结构​：
  
  • 不连接的分子（如离子）用点分隔。例如：钠苯酚盐为[Na+].[O-]c1ccccc1。
  • 电荷分离不直接指定键；系统自动处理。
    

基本SMILES子集仅需4规则：原子符号、键符号（=和#）、分支括号、环闭合数字，覆盖大多数有机化合物。

3. ​SMILES的特殊约定​

文献第3节“SMILES NOTATION CONVENTIONS”详述了处理复杂情况的规则，确保一致性和自动化转换：

• ​氢指定​：
  
  • 氢通常隐含：非括号原子根据最低正常价添加氢（如S代表H₂S，O代表H₂O）。
  • 例外：分子氢[H][H]、质子[H⁺]，或同位素氢（如[²H]）需显式写出。算法自动移除不必要氢原子，仅在需要时保留。
    
• ​芳香性检测​：
  
  • 系统自动检测芳香环（用户可输入芳香或非芳香形式），基于Hückel规则（4N+2 π电子）。
  • 芳香原子用小写（如苯为c1ccccc1）；输入非芳香形式（如C1=CC=CC=C1）会被转换为芳香表示。
  • 规则：sp²杂化原子环，π电子数符合4N+2。例如：呋喃（O捐赠孤对，6π电子）为芳香；醌（O=C1C=CC(=O)C=C1）因羰基氧夺取电子，为非芳香。
  • 氮的特殊处理：吡啶（n1ccccc1，氮无附加氢） vs. 吡咯（[nH]1cccc1，氮有附加氢）。算法根据键数推断氢状态。
    
• ​键类型和互变异构体​：
  
  • 共价键优先；离子键用点分隔电荷（如硝酸盐O=N+[O-]而非电荷分离形式）。
  • 互变异构体需显式指定（如2-吡啶酮为O=c1[nH]cccc1，而非互变异构体形式）。系统不处理“移动氢”；用户选择稳定形式。
    
• ​其他元素​：
  
  • 磷、硫、砷等类似氮/氧处理（捐赠电子对）。非标准元素（如硒）暂未全面支持。
    

4. ​示例：**的SMILES生成​

文献以**（复杂多环结构）为例，展示SMILES的灵活性。**含5个环（一芳香环），生成过程包括：

• 断裂环并指定闭合点（数字1-5）。
• 芳香碳用小写c表示。
• 生成非循环图字符串。
  

原始描述为："Break& number 5 ring closures:"，并对应以下图片，展示环断裂和数字标记：

最终SMILES为：O2c1c(ccc3)c4c1c(ccc4)OC5C3C2CC5（文献示例）。完整进化过程在Figure 1中描述：

此例体现SMILES的简洁性：复杂结构仅需短字符串，算法自动处理芳香性和氢抑制。

5. ​优势与应用​

文献强调SMILES在化学信息处理中的革新性优势：

• ​高效存储与检索​：字符串格式节省空间（如数据库条目），支持常数时间检索（零阶速度）。
• ​子结构搜索​：基于图论算法，实现快速灵活的子结构匹配（如搜索特定官能团）。
• ​模型构建​：用于物性预测（如logP分区系数、分子折射率），支持QSAR研究。
• ​兼容性​：可转换为非芳香形式或连接表，兼容其他系统。
• ​扩展性​：后续工作包括唯一SMILES生成、结构可视化（如打印分子图）、和高级搜索功能。
  

6. ​结论​

SMILES语言通过简化输入规则和自动化处理（如芳香性检测），在化学信息系统中实现了用户友好与机器效率的平衡。它奠定了现代化学数据库、子结构搜索和预测模型的基础，后续发展（如唯一SMILES）进一步增强了其严谨性。文献认为，SMILES代表了化学符号系统的重要进步，尤其适合大规模化学信息处理应用。

引用：

Weininger, D. SMILES a chemical languageand information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules. J.Chem. Inf. Model. 1988, 28, 31−36.